乳癌患者5年存活率已有90%,但只要发生癌症转移,存活率便会陡降到30%以下。中央研究院基因体研究中心助研究员黄雯华率团,近期发现并证实一项乳癌恶化的机制,即蛋白质DSG2(Desmoglein2)会随着微环境的氧气含量而增减,促使乳癌的增生与移转。此研究首次观察到癌症的蛋白质会动态变化,并影响癌症病程,未来可望帮助临床诊断及治疗。研究论文已于1月19日发表于《美国国家科学月刊》(PNAS)。

蛋白质DSG2原本常见于表皮细胞,负责细胞之间的黏附。2016年,黄雯华团队在分析乳癌转移的基因数据时,发现DSG2含量异常的高。经比对乳癌病患的检体切片后也发现,癌细胞有DSG2的病患,存活率明显偏低,并有较高的復发机率。同样的现象,在以国外患者为族群的基因研究中也被证实,且不受限于乳癌的种类。

在动物实验中,研究团队将乳癌细胞植入小鼠乳腺脂肪袋,发现其乳癌细胞的DSG2基因表现量越高,小鼠的乳癌肿瘤就越大。不仅如此,其血液内以及转移到肺臟的癌细胞也明显较多。团队进一步观察发现,DSG2并非一直大量表现,而是会在特定阶段中减少表现。此一改变,将使其成为癌症转移的推手。

黄雯华解释,癌细胞首先在乳房大量生长,并会藉由DSG2的黏附能力使肿瘤不断增大。而当肿瘤核心的微环境开始出现缺氧的状态时,另一种蛋白质──厌氧关键调节蛋白HIF-1α便会启动反应:抑制DSG2。少了DSG2,癌细胞失去黏附力,开始脱离原生肿瘤、进入血液随着循环系统传播到体内其他部位,并生长成新肿瘤,形成癌转移。

「值得注意的是,在有DSG2的小鼠体内,血液中的肿瘤细胞出现更多群聚移动的情况」,黄雯华推测,有DSG2的癌细胞有可能成群簇的从肿瘤边缘剥落进入血液中,而DSG2也帮助这些血液中的癌细胞成团移动,比起单一癌细胞,更能在循环系统内存活下来,也更容易在其他组织附着、落地生根。

掌握DSG2的促癌机制,有助于将其作为癌症诊断的生物标记。黄雯华举例,未来在临床诊断上,可分析肿瘤中与血液中癌细胞的DSG2含量,以追踪预后的表现,或检视治疗方法是否奏效。此外,也可以将DSG2作为治疗标靶。然而,研究团队也强调,相关治疗策略的开发,仍须考量DSG2在癌症不同阶段中的表现量及功能,有待癌症研究领域进一步探讨。

事实上,不只有乳癌,许多数据也显示子宫颈癌、头颈癌和肺癌等也都有大量DSG2,且会影响预后情形,DSG2将有机会成为未来癌症研究关注的新焦点之一。除此之外,本研究另一项突破过去的发现,则是HIF-1α不仅会透过激活促癌基因使癌症恶化,有时还会藉由抑制其他促癌基因(如DSG2)的表现,加速肿瘤转移。这也是相关领域未来值得留意的面向。

这项研究由中研院及科技部支持,第一作者为张博皓博士后研究人员,黄雯华为通讯作者。其他参与者包含:陈吟诗、陈铭哲、蔡亚萍;台大医院病理科郑永铭医师、台北荣总乳房医学中心蔡宜芳医师、台北荣民总医院肿瘤医学部杨慕华医师(提供乳癌检体),以及国立台湾海洋大学生科系许邦弘副教授(蛋白质谱分析)。

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