当癌症新药临床试验机会来了 熟龄癌患该参加吗？

每一年，台湾有超过12万人新确诊罹癌，这里头常见高龄者，然而癌症药物在上市前的临床试验，参与者却多是壮年人，因此试验出来的药物安全性、有效性可能未必适用于长者。美国食品及药物管理局（FDA）上周发布新指南，敦促药厂提高年长者在临床试验中的代表性，这能为癌症医疗带来什么样的转变？

多数癌症的发生与生活习惯及环境因子的累积息息相关，累积时间愈长、健康风险愈高，因此患者的年龄偏高。卫福部国健署最近期的癌症登记报告显示，我国全癌症确诊者的年龄中位数在男性是65岁、女性是62岁，而发生率高居一二的大肠癌及肺癌，确诊者的年龄中位数更在65岁以上。

●约半数癌症病人超过65岁　临床试验仅25%是长者

然而，在癌症医疗的临床试验中，老年受试者却不是多数。在《科学》期刊网站一篇近期的讨论文章中，美国希望之城综合癌症中心医师威廉戴尔指出，癌症临床试验中约莫只有1/4的试验者年逾65岁，这个现象部分源于老人经常难以符合参与试验的门槛条件，举例来说，试验可能要求参与者的肾功能必须正常、或是先前并未罹患不同癌症等。

台北医学大学研究发展处研发长李冈远同样常见老人家因为肾功能不佳、血红素低、体力虚弱、有共病症，而被临床试验拒于门外，但是，「肾功能退化、血红素降低是年龄增长的自然现象，老年人即使没生什么病，肾功能都有可能达到临床试验的排除条款。」

因此戴尔形容，能通过层层排除条款、顺利参加试验的老人是「摇滚明星」，这群人相对于一般老人更健康有活力。可以想见，由年轻病人、摇滚老病人得出的药物试验效果，即使显示药物安全性高、疗效佳，经核准上市后，患者用药结果有可能未必如此，因为在真实世界中，身体衰弱、多重用药、肝肾或其他器官功能不佳的老人不在少数。

「早期的癌症治疗以化学治疗为主，过去在化疗临床试验中得出的有效剂量，上市后直接应用在临床的老年病人身上，有时可见副作用较大，甚至大于药品对疾病本身的帮助，」李冈远说。

那么，为什么核准上市的癌症用药，试验数据主要来自年轻人、而非老年人？

●药厂盼实验药物及早上市　乐见临床上「仿单外使用」

李冈远回应《康健》可能的原因有二。首先，药厂要进行临床试验、要证明研发的药物有效，需要提出「实验组及对照组有显着差异」的客观数据。

倘若试验中纳入对药物反应较差的长者，有可能影响最终的统计结果，导致试验失败，试验药物便无法如期上市，「这对药厂来说是很大的伤害，因为研究制药每天都在花钱；时间拉愈长，付出的成本愈大，所以药厂会希望试验设计的规划是容易成功的」。

其次，一项成功的药物试验也须证明药物副作用低，因此找年轻人来试验，药物顺利被核准上市的机会较高。

美国德州大学安德森癌症中心放射肿瘤科医师伊森路得米尔等人2019年发表在《美国医学会期刊：肿瘤学》的调查，分析多达302项随机分配的癌症临床试验，试验中的参与患者数共达26万余人。他们发现，比起同部位疾病人口，参与试验的病人显着较年轻；业界资助的试验以及近来新兴标靶治疗试验，参与试验的病人又有较大的年龄差距；同时，临床试验者年纪分布不平衡的现象，正在恶化中。

理论上，由年轻人试验成功的药物将来上市时，药厂可能需要放弃年长者市场、在药品仿单中明载这款药『仅适用于65岁以下病人』，而老年病人可能因此失去治疗机会。不过实际上，李冈远指出，「我们经常做药品的『仿单标示外使用（off-label use）』，意思是说，即便不是药品仿单标示的适用对象，医师评估这个患者有需要这款药，那么还是可以开药，这并没有违法。这对药厂来说是值得高兴的事：临床试验不用做老人，上市后大家还是会用。」

过去为了追踪真实世界患者的新药使用状况，药厂会被主管机关要求做药品的上市后研究，追踪统计包括年长族群在内的患者用药情形。然而，更理想的状况是再往前面的试验阶段走，及早确认药品对老人的安全性与有效性。

「现在是时机要求癌症临床试验纳入更多高龄者，」李冈远提到，如今的65岁老人与早年的65岁老人已不可同日而语，今天的老人普遍更健康长寿，加上癌症治疗走向精准化、尽可能选对患者再投以适当药物，因此能期待更多老人参与试验、顺利完成试验。

●美国政府新指南缺乏约束力　能翻转现况？

美国国家卫生院（NIH）2019年初起要求所资助的药物试验详细制定纳入长者的计画，美国食品及药物管理局（FDA）认为可行，于上周公布新的试验指南，敦促药厂在癌症临床试验中纳入更多65岁以上、特别是75岁以上长者，如此才能更精准评估这个族群用药的效益与风险。

「纳入老人可能会对试验带来一些不确定性，但药厂还是有些方法可以减少风险，」李冈远举例，第一期人体临床试验往往只需要少量受试者，药厂可以先针对壮年、较健康的试验者进行实验，确定有效后再做一个针对老人的分支试验，后者又被称为族群扩增试验（expansion cohort）。如此一来，即便针对老人做的分支试验成果不如预期，药厂仍能持续发展原本针对壮年人所做的试验。

但无论如何，找来高龄者进行试验势必要耗费更多成本，而美国政府的新指南并不具实质约束力，这样的宣示真能为高龄癌症医疗带来改变？

这个问题不容易回答，过去有一派声音期盼政府部门发挥更大的影响力，像是强制要求药厂在申请审核新药时提供高龄者的试验数据，尤其是当老年或体弱患者占一个疾病很高比例的时候。不过李冈远点出，部分药物并不那么适用于老人，因此可能不适合在法规中全面要求新药审查均需提供长者数据；他认为，新药审查最终还是须由政府部门核准，只要政府部门愿意，仍旧可以在审核过程中提问、质疑、适时施压，以改善新药受试者年龄分布倾斜的问题。

●临床试验机会来了　长辈究竟该不该参加？

在民眾端，高龄癌症患者或家属最关心的问题或许是：「如果现在有临床试验机会，究竟该不该参加？参加前后，需要注意什么？」

对此，李冈远建议至少要充分了解2件事：

1.了解这项试验提供的治疗方式：询问医师这项试验提供的治疗，跟标准治疗差别在哪？接受试验治疗的益处是否至少与标准治疗相当？

一般来说，临床试验不应该让患者暴露在比标准治疗更高的风险上，举例来说，如果常规的标准治疗能延命1年，那么临床试验也要保证至少让患者延命1年。

可是，还没开始正式加入试验治疗，怎么知道试验治疗、传统治疗孰优孰劣？其实，每个试验在事前，都会通过人体试验委员会（IRB）审核，一般而言，IRB会经由2种指标认定试验治疗及传统治疗的风险，民眾也可以参考这个思考方向：

指标 ① 他们会判断，这个试验找来的患者是些什么样的患者？如果是做完所有常规的标准治疗、已经没有其余标准药物可用的患者，那么对这群患者而言，新药试验或许能提供一线生机，值得考虑。

指标 ② 如果试验先提供患者完整的标准治疗，再加上试验用药看看是否更能延寿，那么也有可能为患者的医疗成效加分。然而，是否也有可能减分？多数时候不会减分，因为人体试验前还有针对生病动物所做的临床前实验，在动物身上实验有效才会提供人类试验，但参与试验可能面临的风险，还是需要详细与医师讨论。

2.了解试验可能带来的副作用：询问医师试验中可能产生哪些副作用？副作用出现的机会多高，而自己或家人能否承受？

值得注意的是，开始参与试验后，任何不适都要及早向试验团队反应，才能让医事人员尽早判断或介入处理。