中科院上海營養與健康研究所,找出位於22號染色體的主要抑癌基因。(新華社資料照片)
中科院上海營養與健康研究所,找出位於22號染色體的主要抑癌基因。(新華社資料照片)
DEPDC5抑癌基因的失活促進胃腸道間質瘤惡性進展
DEPDC5抑癌基因的失活促進胃腸道間質瘤惡性進展

「20年前就有人推測間質瘤22號染色體存在抑瘤基因,今天終於找到了!」中國科學院上海營養與健康研究所,長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究員帶領其研究團隊,在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制,鑑定出位於22號染色體的主要抑癌基因,該發現為胃腸道間質瘤的精準治療提供了實驗依據。

相關轉化醫學研究成果於22日在國際學術期刊《美國科學院院刊》上線上發表。

找到抑癌蛋白DEPDC5

上海營養與健康研究所的博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥的指導下,從生物學角度建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系,首次發現間質瘤中,位於22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5。研究人員還證明了編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞的增殖和生長。也就是說,當這個蛋白正常發揮功能時,可以阻止間質瘤的生長。

胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤,它的主要癌症基因是一個名為KIT的癌基因,但早期間質瘤已經含有KIT基因的突變,提示從早期間質瘤進展為晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。

因此系統解析早期間質瘤進展為晚期間質瘤的分子機制,對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大,但間質瘤獨特的生物學特性制約了癌症相關驅動基因的研究。在國際上自間質瘤中細胞遺傳學改變被發現後,其遺傳學變化背後的生物學意義和醫學意義卻未見報導。

王躍祥團隊臨床研究

一系列體外、體內實驗表明,DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。王躍祥介紹說,早期間質瘤體積小,生長能力有限,原因之一是DEPDC5起抑癌功能,一旦DEPDC5失活,間質瘤增殖能力變強,惡性進展。

不幸的是,16.4%的胃腸道間質瘤患者中這一蛋白由於其編碼基因突變而處於失活狀態,並且間質瘤惡性程度越高,該蛋白表達量越低。

目前在臨床工作中,治療胃腸道間質瘤的一線藥物是標靶作用於其癌基因KIT的格列衛(學術名伊馬替尼),格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期,但在臨床經常發現格列衛對間質瘤的治療效果存在個體差異,並且其背後的分子機制並未被解析。

王躍祥團隊經過大量的研究工作,發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。為了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效,團隊還進一步探究了這一蛋白的作用機理。並發現,另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能,且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。

有助標靶藥療程應用

藥理學實驗表明,聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,即能產生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復格列衛對DEPDC5失活的間質瘤患者的療效,提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者應聯合使用mTOR抑制劑(如依維莫司)和格列衛等標靶藥,這或許將對未來的臨床應用實踐,具有重要價值的指導意義。

此項成果得到大陸國家自然科學基金、科技部國家重點研發計畫專項、上海市科委基礎重點項目、中國科學院專案等的支持,也得到上海營養與健康研究所公共技術平台、動物平台,長征醫院轉化醫學平台等的支持。

小靈通 胃腸道間質瘤

是消化道最常見的非上皮來源性腫瘤,以前認為是胃腸道平滑肌瘤、胃腸道平滑肌肉瘤或神經鞘瘤。近年來技術的發展,逐漸瞭解到是起源於胃腸道一種叫做間質細胞的腫瘤,發病與某些基因突變有關。發病年齡多集中於55-60歲人群,兒童和年輕人少見,發病年齡越小惡性程度越高。胃腸間質瘤在胃腸道的任何部位幾乎均可發生,發生部位最多的是胃,其次是小腸、結直腸、食管。還有少部分可發生於腸系膜、腹膜、腹膜後和胰腺等部位,稱為胃腸道外間質瘤。(林永富)

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