美國藥廠百健(Biogen)開發的阿茲海默症新藥阿巨肯努單抗(aducanumab)承載眾人殷切期待,過程也高潮迭起。原本第三期臨床試驗中途宣告失敗,但經分析數據後公司宣稱如採最高劑量對早期患者確有療效,並在今年7月申請上市。美國FDA也同意給予快速審查資格並公開認同試驗結果,此逆轉表現讓大眾樂觀預期應可順利上市,但日前的專家小組卻提出否決建議,使最後審查結果蒙上陰影。

阿茲海默症是人類所面對最棘手的疾病之一,致病成因不明,但它一點一滴偷走病人的記憶與意識像是一場漫長的告別與折磨。其主要特徵是腦內出現β類澱粉斑塊及神經纖維糾結,最後導致神經細胞死亡,腦部萎縮。

aducanumab係瑞士生技公司Neurimmune自健康高齡受試者血液樣本中採集到的單株抗體,前期實驗發現可結合受試者腦中的β類澱粉蛋白,避免斑塊累積,且能改善其認知功能障礙,此成果並登上知名期刊Nature。如果成功上市,這將是第一個證明可藉由清除β類澱粉斑塊來治療阿茲海默症的療法,令研究者相當雀躍。此藥物的開發權之後移轉給百健(Biogen),2017年再加入日本衛采(Eisai),並在全球20個國家(包括台灣)進行第三期臨床試驗。

為避免藥廠投入高額成本最後付諸流水,臨床試驗設有期中分析機制,就初步療效提出是否繼續執行的建議,本試驗進行至18個月時因認為不具統計學上的改善效果而中止。當初臨床試驗分Emerge與Engage兩組,設計內容相同,患者的背景病況相似,但實驗結果卻大相逕庭。Emerge組中接受高劑量(10mg/kg)患者的CDR-SB(認知能力)評分相較於接受安慰劑者好轉22%,但Engage組反而惡化2%。

Biogen解釋,因帶有APoE4基因(較易誘發阿茲海默症)的患者在接受治療時容易出現大腦水腫的副作用,因此最初此類患者僅接受6mg/kg劑量,六個多月後評估此副作用對健康影響不大才陸續變更為10mg/kg。也就是說,在高劑量組中,帶有APoE4基因者接受的劑量並不統一。若單看帶有APoE4基因者在2017年3月至2018年7月間的療程,該期間患者至少接受14次10mg/kg的劑量,發現不論Emerge或Engage組其認知能力測試都得到接近30%的改善效果。

此解釋引發兩項疑問,aducanumab對不帶有APoE4基因者效果如何似未加詳述?儘管報告顯示阿茲海默症患者2/3帶有APoE4基因,但這將關係到藥物未來的適用範圍;另第三期臨床試驗當初並沒有走完,是否有嚴重副作用沒有被觀察到?

美國FDA罕見地在專家小組審查前公開表達對aducanumab的支持,報告中指出,此藥物在一個臨床試驗表現得「極具說服力且穩健」,提供之數據也展現出藥物的安全性;另一個幾乎相同的試驗雖然沒有顯著的效果,但「經過更仔細的分析」,FDA同意Biogen的論點,即所有數據皆顯示aducanumab對阿茲海默症具有療效。僅有少數提出結果不一致及潛在安全問題的聲音。

但日前專家小組卻以懸殊票數作出結論:aducanumab的臨床實驗數據不足以顯示該藥物能發揮作用。「如果這是一種明顯有效的產品,做了兩次完全相同的試驗,兩次都應該是正面的結果」,約翰霍普金斯大學流行病學和醫學教授Caleb Alexander說;「治療阿茲海默症是一個巨大、迫切且未得到滿足的需求,但如果我們批准了一些數據不充分的藥物,可能因而延誤良好而有效的療法問市」,華盛頓大學Joel Perlmutter博士表示。

鑒於專家小組建議的重要影響力,aducanumab能否通過美國FDA審查出現重大變數,審查結果將在明年3月公布。Biogen悄悄在本月展開名為Embark的另一個3b期研究,收案先前曾參加試驗的患者再進行二年追蹤,每月施打10mg/kg劑量,以了解該藥物之長期療效及安全性,及這段給藥空窗期病人的臨床與生物標記變化情形,但該研究採開放式與單臂試驗,並沒有對照組的設計。此研究可能為了補充先前試驗的不足之處。業界人士預期,aducanumab如能順利上市,將可創造每年50至100億美元的營收。

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