食藥署2日公布7月18日對高端疫苗EUA審查會議實錄,在去識別化情況下,有8名專家點出該疫苗對變異病毒株抗體效價降低,10專家認為審查資料缺乏T細胞,4專家對製程提出疑義。

為了讓讀者了解專家在審查會議中提出的疑慮,本報整理摘要如下:

■議題一、在疾病管制署認定我國疫情確有緊急公共衛生情事需求之前提下,高端疫苗整體利益風險是否符合藥事法第48-2條專案核准製造之條件。

疾管署:疾管署分別向COVAX、國外廠商及國內廠商預計採購2981萬劑,目前含友邦贈送總到貨量僅890.26萬劑,我國確有緊急公衛需求。

召集人:最終同意與否之決定權仍在主管機關。為求慎重,本議題將採投票決議。

專家A:(一)2L和50L批次間的比對試驗結果,除2批次唾液酸醣基化程度(sialylated glycan%)與其他批次結果有差異外,其餘批次的結果相近。建議廠商持續監測疫苗批次醣基化程度,並管控製程,確保批次間一致性。

安定性試驗仍須進行

(二)藥與成品安定性試驗仍須持續進行,並提供更新的數據以支持效期。

專家B:應提出製程確效報告,務必做到不同批次間與不同規模間的一致性;嚴控品質,生產初期應逐批檢驗;持續安定性試驗並更新試驗數據。

專家C:3數據支持高端疫苗的有效性,沒有嚴重不良反應,建議加速青少年臨床試驗;應提供T cell response、抗體持續性、第三劑保護力增強效果。

專家D:(一)目前動物試驗數據不易確認Th1或Th2偏向免疫反應及抗體依賴性增強,建議廠商釐清。疫苗對Gamma病毒株的結果較佳,對南非株(beta)及印度株(delta)較差。依據恆河猴攻毒實驗與受試者血清試驗數據來看,保護力與in vitro抗體數值應非為線性關係,以抗體in vitro實驗數據解釋保護力仍須留意。此外,目前檢附之動物實驗資料,並無以delta病毒(印度變異株)進行Challenge的疫苗實驗數據。

建議應做三期臨床試驗

(二)建議廠商第三期臨床試驗。

(三)EUA核准依藥事法核准期限至中央疫情指揮中心解散為止,未來若須補齊第三期試驗。

專家E:中和抗體效價幾何平均數及血清轉換率具有說服力。不同疫苗批次一致性及安全性也可以接受。

對delta株的保護力仍有疑慮。應說明如何估計巴拉圭受試人數。考量國內疫情及疫苗供應情況,建議有條件通過緊急使用。

專家F:(一)廠商期中分析結果支持其主要及次要指標,而探索性療效指標因為確診人數不足則無法形成證據。

(二)試驗對象是20歲以上,仿單年齡族群應予修正。建議廠商能持續療效分析,原則同意本申請案送審資料通過。

專家G:(一) 建議請提供更多數據,支持劑量選擇。

(二)請廠商提供第一期臨床試驗受試者booster第三劑的數據,並希望至少持續觀察3個月及6個月抗體數據。

(三)本疫苗對beta及delta變異株中和力明顯較弱,且以中和抗體效價推估疫苗療效、臨床保護力未知。

專家H:符EUA設定標準,但抗體及保護力非線性關係,廠商後續應提供其他T cell response數據。動物模型資料無法明確支持Th1/Th2偏向。

專家I:因應公共衛生緊急情況下給予EUA。後續第三期試驗應有更全盤規劃。

專家J:符合藥事法第48-2條要求。緊急公衛情事認定部分,應由疫情主管機關認定,委員會應僅就疫苗安全性及有效性來作專業審查。

專家K:(一)Th1/Th2的偏向尚無結論,後續應繼續研究,CD8+T cell資料未檢附,對懷孕及衰弱族群之安全性須後續進一步蒐集資料。

(二)是否屬緊急公衛情事應由疾管署確認,本委員會僅能確認疫苗安全性及有效性給予建議。

(三)恆河猴試驗以病毒株(Beta coronavirus variant)測試有一定療效,可提供部分臨床療效佐證。須進一步以人類三期試驗達成最終確效。

專家L:(一)建議有條件通過,仍應執行第三期臨床試驗。

(二)本疫苗其強項是安全性,惟Th1/Th2偏向仍需釐清,尤其是Th2跟自體免疫有關。針對第一期臨床試驗中觀察到部分受試者ANA 陽性之現象,雖處於低濃度且無症狀,仍應持續追蹤。

應需注意品質管控一致

專家M:(一)同意給予EUA但量產製程放大時,要注意品質管控一致,對醣基化比例較高的產品,需額外臨床試驗確認安全性。對於變異株,血清中和抗體有明顯下降,建議應執行完整的三劑試驗,國際第三期試驗中應納入台灣族群。

專家N:T cell免疫反應部分無法提供足夠的證據。保護力橋接還無法完全確定。要承諾第三期臨床試驗。

專家O:同意符合EUA。應要求廠商確實完成第三期試驗,以及中和抗體效價持續性、T cell response數據,而非僅是建議。仿單應對特殊族群如孕婦有明確的使用建議。

專家P:有條件同意。不良反應的特殊案例建議應再釐清,仿單刊載資訊應明確。高端疫苗對變異株的中和能力,與已上市疫苗對變異株中和能力減弱趨勢雖一致,但未來仍應加強研發改良?疫苗。

要有緊急公衛需求通過

專家Q:在「有緊急公衛需求」前提下有條件通過。

專家R:對delta和beta的變異株效果較差。短期使用可接受,長期效果需有更多資料。

專家S:國內疫苗仍短缺情況下,可同意有條件通過。

專家T:(一) 有關製程規模放大後sialylatedglycan百分比修飾程度差異,仍應以臨床試驗來證明此疫苗安全性與有效性。

(二)長期抗體維持效果尚待觀察。而除體液性免疫外,高端疫苗以ELISpot進行的細胞免疫性評估資料,仍然相當有限,且無法以intracellular staining assay確認疫苗之Th1或Th2細胞偏向,是否具細胞性免疫引起之臨床保護力待釐清。

(三)巴拉圭第三期臨床試驗仍無法確認臨床保護力,宜重新討論。

專家U:肯定傳統的蛋白質疫苗;但高端二期試驗的sample size是根據去年10月美國FDA發布的EUA並增加sample size,現況已不容許再做安慰劑對照試驗。另應鼓勵廠商繼續追蹤抗體、保護力。

■議題一投票結果:

疾管署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求,經投票表決,同意依據藥事法第48-2條建議有條件通過專案製造。出席專家21人,主席不參與投票,通過3人、有條件通過15人、補件再議1人、不通過1人。

■議題二:依據「議題一」投票結果,討論有條件通過的附款內容,包含是否明確要求國內外第3期臨床試驗,或訂定專案核准製造期限,以及是否要求執行監測計畫。

專家核准專案製造條件如下:

一、廠商於專案核准製造期間,須每月提供安全性監測報告,並於核准後1年內檢送國內外執行疫苗保護效益報告。

二、廠商於專案核准製造期間,應逐批提供50L製程原料藥之sialylated glycan百分比檢驗結果,直至50L原料藥製程完成確效。另應持續提供原料藥及成品生產批次更新安定性試驗結果。

三、核定適用於20歲以上成人主動免疫接種,施打2劑,間隔28天。

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