2019諾貝爾生醫獎公布直播畫面。

2019年諾貝爾生醫獎,由哈佛大學的威廉‧凱林(William G. Kaelin Jr,美國)、牛津大學的彼得‧雷克里夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe,英國),與霍普金斯大學的葛林‧薩門沙(Gregg L. Semenza,美國)3人共得,他們因為研究細胞的適應氧氣與應用機制,得到今年的大獎。3人將平分900萬瑞典克朗(約2830萬台幣)獎金。

大家都知道我們氧氣對動物來說特別重要,不過在30億年前之前,地球的氧氣很少,當時的生物是不使用氧氣的。生物如何,又何時從不用氧氣到依賴氧氣,這之間的轉換過程一直是個重要課題,諾貝爾大會(Nobel Assembly)說,他們的創新發現揭開了生命中最重要的適應機制過程之一。

用諾貝爾委員會的話來說:「氧氣感測是許多疾病的核心。今年的對生理學具有根本的重要性,並為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。」

氧氣的化學式為O2,約佔地球大氣層的五分之一。氧氣對動物生命至關重要:幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣,將食物轉化為有用的能量,在演化的過程中,動物發展了確保向組織和細胞充分供氧的機制,這些是我們自己人類都體會到的,我們運動時會喘,就是身體在缺氧,所以要加快呼吸的節奏。

我們也知道,當身體缺氧時,身體關鍵生理反應是促進紅血球生成素(EPO)提高,以摧化紅血球產量的增加,然而細部的機制原理,如何從氧氣到紅血球增加,本身控制仍然是個謎。

薩門沙研究的目標是EPO的基因,想了解它如何感知氧氣含量並且調節,他使用基因修改的小鼠,顯示了位於EPO基因旁邊的特定DNA片段,觀察對缺氧的反應。雷克里夫則研究了EPO基因對氧氣的依賴性調節,兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中,都存在氧氣感感機制,這些重要發現表明,該機制在許多不同的細胞類型中,都是通用、起作用的。

薩門沙在培養的肝細胞中,發現了一種蛋白質複合物,該複合物以一種氧依賴性的方式,與已標記的DNA片段結合,他將這種複合物命名為「缺氧誘導因子」(HIF),HIF有兩種,現在稱為HIF-1α和ARNT。

當氧氣含量很高時,細胞中幾乎不含HIF-1α。但是當氧含量低時,HIF-1α的量增加,它會觸發細胞去追求氧氣,一但回復到正常的氧氣含量時,會出現另一種被稱為蛋白酶體的細胞機器,來降解HIF-1α。

由於今年諾貝爾獎獲得者的工作,我們對不同的氧氣濃度如何調節的基本的生理過程了解更多。氧氣感應使細胞能夠使其新陳代謝適應低氧情況:例如,在劇烈運動期間,在我們的肌肉中。我們的免疫系統和許多其他生理功能,也可以通過氧氣感應微調。甚至在胎兒發育過程中,對於控制正常的血管形成和胎盤發育,氧氣感應都是證明是必不可少的。

那麼氧氣感應對於未來的醫學發展有什麼貢獻呢? 確實有,缺氧是許多疾病的核心,例如,患有慢性腎功能衰竭的患者,通常由於EPO不足而患有嚴重的貧血。這是因為EPO由腎臟中的細胞產生,所以腎功能不好,血液也不會好。此外,氧調節機制在癌症中具有重要作用。癌細胞同樣需要氧氣,所以在腫瘤中,癌細胞會利用氧氣調節機制,刺激血管生成,從而使癌細胞有效增殖。因此,在學術實驗室和製藥公司中,一直有一種治療方向是,如何阻斷癌細胞的供氧路線,當我們理解氧氣感應機制後,也就找到方向來干擾癌細胞的氧氣輸送了。

(中時電子報)

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