新冠肺炎疫情爆發至今逾2年,釀成全球5.8億人感染、600多萬人死亡。國家衛生研究院研究發現,人體細胞中的蛋白激酶MAP4K3(又稱GLK)是造成大規模感染的關鍵,同時也能解釋了新冠疫苗造成副作用的機制;動物實驗發現,透過調控GLK可抑制小鼠感染新冠病毒。該研究可望幫助研發或篩選新冠藥物及疫苗,開發減緩疾病症狀的新穎醫療方式。

新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)在進入人體後,主要藉由病毒表面的棘蛋白(spike protein,S蛋白)與人類呼吸系統上皮細胞表面的ACE2受體結合感染細胞。然而,正常上皮細胞只表現低量的ACE2蛋白,卻在感染後迅速誘發急性嚴重的呼吸道症狀,若能找出病毒快速傳播的機制,就有機會找到降低傳染的方法與策略。

國衛院免疫醫學中心特聘研究員譚澤華與助研究員莊懷佳團隊研究發現,受新冠病毒感染細胞中的蛋白激酶MAP4K3 (又稱GLK)表現量較正常細胞多,且GLK高量表達的上皮細胞比例,與疾病嚴重度呈現正相關;經小鼠實驗證實,該感染機制正是新冠病毒可大幅感染的關鍵,同時也能解釋新冠疫苗造成副作用的機制。

研究團隊分析新冠肺炎病患檢體的單細胞RNA定序結果,意外發現新冠病毒進入宿主上皮細胞後,棘蛋白會誘發蛋白激酶GLK高量表現;接續運用蛋白質體學、各種生物化學實驗證實,過量表現的GLK會磷酸化ACE2蛋白,使ACE2躲過泛素酶UBR4的泛素化降解機制,造成細胞表面的ACE2蛋白穩定增加。

同時,GLK過量表現誘發裝載著ACE2蛋白之胞外小體(exosomes)釋出,傳遞予其他原本ACE2表現量不高的細胞,這些接收了ACE2蛋白的細胞更容易被新冠病毒所感染。研究人員分析新冠肺炎病患的血清檢體,也發現GLK磷酸化的ACE2蛋白以及裝載著ACE2蛋白的胞外小體大幅增加。

這些研究成果證實,蛋白激酶GLK過量表現是新冠肺炎致病機轉的關鍵因子,同時說明了新冠病毒快速引發臨床症狀且容易傳播的原因。

小鼠動物實驗亦發現,當利用GLK小分子抑制劑(verteporfin)可調降細胞表面ACE2蛋白量,並降低ACE2胞外小體的產生,進而成功抑制小鼠新冠肺炎病毒感染率;而verteporfin與其它可調控GLK及ACE2相關之藥物,皆具潛力成為抑制新冠病毒感染之候選藥物。

此外,該研究成果可進一步解釋新冠肺炎引發嚴重發炎反應以及新冠肺炎疫苗產生副作用之機制。新冠肺炎疫苗的主要成分棘蛋白也可能會刺激誘發免疫細胞產生過量GLK,而導致強烈的發炎反應,造成疫苗副作用。

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