开卷书摘》胰岛素发现过程的恩恩怨怨

缘 起

忧虑、负债、失眠的一夜

班廷于1891年11月4日，在加拿大安大略省的乡下出生。1916年12月从多伦多大学医学系毕业后，立即被送往法国担任军医参加第一次世界大战。班廷在作战时，相当具有使命感，即使自己受了伤，仍继续为其他伤兵们服务，因而获颁了十字勋章。

班廷于1919年回到多伦多，并在病童医院接受骨科外科医师的住院训练。隔年他向父亲借了笔钱，在安大略省的伦敦市买了栋房子，开设一家外科诊所，并从7月1日开始看诊。但他的诊所一直到了29日，才有第一位病人上门，而且第一个月的收入只有4元加币。为现实所逼，班廷只好到在市区西边的西安大略大学(University of Western Ontario)外科解剖系担任米勒(Frederick G. Miller, 1884～1972)教授的助教，以领取非常微薄的时薪贴补家用。

班廷在参加第一次世界大战之前和女友罗契(Edith E. Roach,1938～2020)订了婚，但这段恋情后来却因为经常争吵而面临瓦解。负债再加上感情的问题，使当时的班廷对生活深感忧虑。

1920年10月30日的晚上，被忧虑缠身的班廷一如往常地难以入睡。于睡前昏沉之际，他在床上阅读了11月号的《外科妇产科期刊》(Surgery, Gynecology and Obstetrics)，里面有篇由拜伦(Moses Barron, 1884～1974)所撰写的论文名为〈兰氏小岛与糖尿病的关系：以胆结石为例〉(The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis)。在这篇大体解剖的病理论文中，拜伦提到：「胰管被结石挡住，胰臟因而萎缩，造成『腺泡细胞』(acinar cells)消失，但是兰氏小岛细胞仍存在，而病人也没有糖尿病的症状。」拜伦认为，这似乎意味着兰氏小岛细胞健康与否，与糖尿病有关。读到这里，班廷忽然睡意全失了。他的脑中冒出一个念头：若是能利用实验方法，将胰管结扎，让部分的胰臟萎缩，或许就可以拿到不含外分泌物的胰臟内分泌物。他随即起床，在一张卡片上写下「糖尿病。结扎狗的胰管，维持狗活着直到腺泡细胞萎缩，只剩兰氏小岛。试着去分离内分泌物。以治疗糖尿症。」（注：这份手稿现在仍保存在多伦多医学学术院。原稿将糖尿病写成Diabetus；糖尿症写成glycosurea。都是拼错的单字）卡片上原先注明的日期是“Oct 30/20”，但班廷又将1写在30的0上面，因为当他写完字卡时，已是31日的凌晨了。

在日后的回忆录中，班廷提到当时的心境是：「如同往常烦躁而睡不着的晚上，我想到上课和那篇论文。我也想到我的苦楚。多么希望我能脱离债务和远离忧虑。」这失眠的一夜使班廷偶然出现了想法，果真成为了他后来摆脱困顿生活的契机。

班廷与麦克劳德的第一次见面

班廷有了如何得到胰臟内分泌物的想法，却苦于自己没受过学术实验的训练。因而在隔天马上前往请教米勒教授，询问若想研究内分泌学应该寻求谁的协助。米勒教授建议班廷可以找多伦多大学生理系主任麦克劳德谈谈，徵询他的建议，他是来自苏格兰的内分泌学教授。在米勒的安排下，双方于11月8日在麦克劳德的办公室见了面。很显然地，当时班廷与麦克劳德就相互不满意对方。班廷在他的日记上写道：「刚开始他还蛮容忍的，但显然我没有很好地呈现议题，于是他开始读他桌上的信件。」而麦克劳德则是写了：「我发现班廷医师只有很肤浅的知道教科书上有关胰臟萃取物对糖尿病效用的知识。而对于实验室内用来解决这个问题的方法，缺乏实务的瞭解。」当班廷要离开的时候，麦克劳德还对班廷说：「我跟你讲，你想做的这个研究，可能只是花时间在证明一个错误的假说。你最好再好好想想看。」

回到伦敦后，班廷也回去徵询了米勒教授的意见，但他也认为班廷要测试的可能是一个错误的假说。他对班廷说：「你真的要把你的诊所关掉，然后跑去做个没有钱、没有收入的研究吗？你最好再想一想。」接连受到两个专家的负面建议，班廷于是心想：「要是我生意能够好起来，我大概就不做这项研究了。」

到了隔年，诊所的生意一直没有好转，因而在5月时，班廷还是决定前往多伦多大学进行研究。当时有两位生理系大学部的专题生，贝斯德和诺柏(Clark Noble, 1900～1978)愿意参加班廷的研究，但班廷认为应该只需要一位助手就够了。于是，他们两人就以掷铜板决定由谁参加，结果就由贝斯德取得了参加研究的机会。要在大学进行研究，就需要得到系主任的认可才行。由于多伦多的夏天既潮溼又闷热，麦克劳德在确认完班廷的实验细节后，就按往常回苏格兰去避暑了。于是从1921年5月17日起，班廷与贝斯德两人就在医学院的顶楼开始进行实验。

抽丝剥茧的钻研

胰臟内的确有可以调节血糖的神秘物质存在

班廷和贝斯德决定以狗作为实验对象。实验设计将两只狗编为一组，以410号的狗为例（图8-10），在7月11日，先摘除这只狗的胰臟，然后每天测量其血糖的浓度。7月27日时，可以观察到血糖已明显地升高，这个现象可以说明胰臟内的确有某种特殊的分泌物，可以调控血糖。到了7月30日，410号狗的体内血糖浓度已高达每公升200毫克(mg)。而与410号狗同组的另外一只狗，则是在与摘除胰臟的同一天，用班廷前一年在手稿上所写的方法，以手术结扎胰臟管，使胰臟自然萎缩，最后仅剩下兰氏小岛仍然会产生分泌物。在7月30日当天，他们摘除了这一只狗萎缩的胰臟，并配合生理盐水加以研磨，然后在早上10点钟时，将这些胰臟萃取物注射到410号狗身上。两个小时后，410号狗的血糖浓度就已经下降到每公升100毫克。到了下午2点时，他们又将0.2公克的葡萄糖溶于200 毫升的水，经由胃管喂食到410号狗的胃内，此狗体内的血糖浓度又开始逐渐地上升。接着，他们每隔一小时注射一次胰臟萃取液，而狗的血糖浓度就开始急剧地下降。这是医学史上第一次证明：胰臟内的确有可以调节血糖的神秘物质存在。但到隔天，这只410号狗就因「恶病体质」(cachexia)而死亡。班廷虽有受过医师的训练，但他的手术技巧其实不是很灵光，再加上狗的胰臟小，更是增加了手术难度。因此在班廷研究刚开始的时候，狗经常于还没进入真正的实验前，就因手术的感染导致腹腔发炎而死亡。很快地，麦克劳德在渡假前留给他们的狗都用光了，他们只好到多伦多街上向人们买狗回来进行研究。

8月3日时，他们注意到，已摘除胰臟的408号狗血糖浓度上升到275毫克，于是在8月4日下午1点时，为408号狗注射了4天前採自另一只狗的胰臟萃取液5毫升。注射的两小时后，牠的血糖浓度就成功降到了150毫克。到8月5日上午9点，408号狗的血糖值又升到了260毫克，这次他们故意改成打入5毫升肝萃取液，结果血糖仍然持续地上升，到11点时已达300毫克。此时，又换打入5毫升脾臟萃取液，该狗的血糖仍维持在300毫克，没有下降。接着在下午2点、3点、4点，他们分批将胰臟萃取液打入408号狗体内，结果该狗的血糖就逐渐的下降到170毫克。隔日，该狗的血糖自然地逐渐上升。到了8月7日凌晨，浓度已高达430毫克。他们开始每隔2小时为其注射一次胰臟萃取液，在当天上午8点钟时，血糖浓度就成功降到了110毫克。但到了11点钟时，408号狗最终因腹膜炎而死亡。综观此次408号狗的实验，获得的最大成果是：他们证明了肝臟与脾臟的萃取液，均无法调控血糖，仅有胰臟萃取液具有此种效果。

真正能够决定性确认胰臟萃取液具有调控血糖功能的，是于11月7日所进行的实验。他们直接将葡萄糖水注射到16号狗的血管里，想当然耳，其血糖浓度马上直线上升。到了隔天下午3点，在该狗被打入胰臟萃取液后，血糖浓度马上降了下来。到晚上8点时，血糖浓度自然地上升后，又再次注射胰臟萃取液进入16号狗体内，结果血糖浓度再次很快地下降了。这个实验直接地证明了：胰臟萃取液里的确有某种物质，可以调控血糖的浓度。这个先前被麦克劳德和米勒认为可能是错误的假说，其实是正确的！

在这一系列的实验中，值得一提的是他们在9月分所进行的实验。9月7日时，他们开始了对9号狗的实验。实验流程与前述类似，班廷和贝斯德同样反覆地为摘除胰臟的实验狗注射胰臟萃取液，以藉此确认是否真的具有调控血糖的效果。但此次实验不一样的是，在9月13日的上午9点，他们改以採自猫的胰臟萃取液进行注射，发现9号狗的血糖浓度竟然也会下降！到了下午2点时，他们再追加注射一次猫的胰臟萃取液，结果该狗的血糖仍持续下降。此次的研究使得他们瞭解到，狗与猫虽然是截然不同的动物，但是胰臟的分泌物都同样能够调控血糖的浓度。而且就算是进行跨物种的施打，胰臟萃取液于不同动物体内仍然能够保有相同的作用。

双方逐渐交恶

麦克劳德在9月21日时，从苏格兰的避暑假期返回多伦多大学，班廷向他报告了这期间的实验结果。但麦克劳德不仅没有感到惊艳，甚至还怀疑报告中的数据准确度，并要求他们再重做实验。听到他的质疑，班廷当场就发飙了。班廷不仅对麦克劳德的质疑表示愤怒，还接着要求他必须提供薪水、更大的实验室空间以及另一位帮手给自己，并要求修缮会漏水的实验室地板。对于班廷的诸多要求，麦克劳德全都不答应。愤怒的班廷就对麦克劳德说道：「那我会考虑改到梅耶诊所(Mayo Clinic)或洛克菲勒医学研究所(Rockefeller Institute for Medical Research) 进行实验。」麦克劳德也怒回道：「你不要在那儿发牢骚！我就是多伦多大学。」此次会面就这样不欢而散。在班廷回到实验室后，就将整个过程都讲给贝斯德听。然后说了一句：「我会证明那狗娘养的，他不是多伦多大学。」(I will show that little son of a bitch that he is NOT the University of Toronto.)不过要等7年之后，贝斯德才终于感受到班廷那句话的真意。

几天之后，麦克劳德虽然软化答应了班廷所有的要求，但却只给了班廷150元、贝斯德170元作为暑期的薪水。班廷甚至要靠药学系的汉德森(Velyien E. Henderson, 1877～1945)教授帮忙，在药学系找到一份每月250元的兼差职务，才能免于饿肚子。

1921年11月初的时候，麦克劳德要求班廷和贝斯德在学系的书报讨论会上报告他们的实验成果。但麦克劳德为他们介绍和讲评时，却一直用「我们」和「我们的」这两个字眼，使得学生们误以为这项实验是由三人共同进行。结果在课后，班廷听到学生们大大夸奖了麦克劳德的实验功力很高强，这使得班廷更加怒火中烧，认为麦克劳德抢走了他们的实验成果。

于同年年底，美国生理学会在康乃狄克州的耶鲁大学举行了年会。班廷、贝斯德与麦克劳德三人共同发表了以「胰臟的内分泌」为题的论文，但第一作者的列名居然是麦克劳德。而在演讲时，班廷显得结结巴巴、词不达意，但反观麦克劳德，却是使用很优雅的字眼，陈述数据。在这场年会中，先前已发表有关胰臟萃取液论文的斯科特和克莱纳也在场，并且对班廷提出了许多尖锐的问题，使得班廷难以招架。事实上，班廷并非是准备不足或是理论站不住脚，而是由于他是一位医生。当时的医科学生平常并不会接受到很好的学术训练，而是以学徒制来学习看病的技术，因此他并不晓得该怎么去应对这些尖锐的问题。此时，有劳于学院派教授出身的麦克劳德跳出来替班廷解围，才化解了这个危机。但在麦克劳德发言的过程中，他的用词一直是使用「我们」和「我们的」，这又再次触犯了班廷的大忌。班廷从小在乡下长大，而麦克劳德则来自充满文化薰陶的家庭，因此两人的认知并不相同。这件事对于直肠子的班廷来说，总觉得麦克劳德的说法是在抢他的功劳，因而非常愤怒。也因此，日后班廷对麦克劳德又更加嫌恶了。

关键人物的出现

1921年底，出现了两位协助胰岛素萃取技术发展的关键人物。一位是着名的礼来药厂(Eli Llly)研发部主任克劳斯(George H. A.Clowes, 1877～1958)，另一位则是美国洛克菲勒奖学金得主的科利普(James B. Collip, 1892～1965)教授（图8-11）。

克劳斯也出席了1921年那次的美国生理学会年会。在听完班廷他们的演讲后，立即嗅到了商机的存在，于是在会后马上询问麦克劳德，他的药厂是否能够帮忙纯化胰臟的萃取物。但当时的麦克劳德回覆他说：「商机还没成熟。」

礼来药厂是一个很独特的公司，由一对父子共同经营，在当时已有四十多年的歷史了。他们经营的理念不太强调生意，但却很重视研究。克劳斯虽然是英国人但是在德国拿到化学博士学位，并受到了礼来药厂的挖角，让他担任研发部的主任，还给了他一个条件：不需要发展药品，唯一的责任就是跟大学教授们交朋友，并进行他有兴趣的研究。到职后的克劳斯在暑期时间，会到麻州伍兹霍尔(Woods Hole)的海洋生物实验室(Marine Biological Laboratory)进行有关海洋生物的研究；而其他的时间，就是到处参加学会和教授们培养私人友谊。也正是因为这个契机，使得后来礼来药厂藉由生产胰岛素，而获得了数十亿以上的利润。

另一位关键人物―科利普教授在1921年底时，正好来到麦克劳德的实验室与其进行为期半年的合作研究。科利普从学士到博士的学位都是在多伦多大学从事生物化学研究。而当时的他，则是在多伦多西边艾伯塔省(Alberta)的艾伯塔大学(University of Alberta)担任教授。麦克劳德知道这时候班廷的团队需要一位懂得萃取胰臟分泌液的专家，因此向科利普邀请道：「你的专业是生物化学，对于分离化合物相信一定非常拿手。所以想邀请你从我的实验室转到班廷的团队，帮助他们进行萃取的工作。」于是，科利普转与班廷的团队合作了将近半年的时间，主要负责萃取胰臟分泌液的工作，在班廷的研究中扮演了很关键的角色。

原先班廷所使用的实验室空间，因为科利普的加入而不敷使用，于是开始另外使用康纳特实验室(Connaught Laboratory)的空间。康纳特实验室是由一位多伦多大学的校董事―谷德汉上校(Albert Gooderham, 1861～1935)捐钱所建。谷德汉在19世纪末曾帮英国打过仗，因此得到了上校的头衔。同时，他也是位事业很成功的酒商，累积了庞大的财富。在1914年时，捐钱为多伦多大学建造了这栋实验室。康纳特实验室主要是给卫生学系的费兹捷尔(John G. FitzGerald, 1882～1940)教授使用来生产抗白喉病的疫苗，但由于这间建筑有很大的空间，因此科利普也得以在那里进行萃取胰臟分泌液的工作。

1922年1月19日，科利普开始进行萃取胰臟分泌液的工作。拜科利普的专业所赐，他分析出了为什么先前班廷和贝斯德所得到的萃取液纯度都不高的原因。因为麦克劳德教他们的方法是：把胰臟取出来后，置于保持低温的生理食盐水中研磨，然后再进行过滤。然而这种处理方式会在萃取液中留有许多杂质。现在我们知道，兰氏小岛除了分泌胰岛素之外，还分泌其他三种化合物。班廷先前只用生理食盐水进行萃取，是很粗糙的方法。科利普用一系列不同浓度的酒精进行萃取，结果他发现在浓度50%、65%时都有沉淀物出现，但超过90%后就什么都没有了。从这观察中他得知，「临界点」(critical point)是89%的酒精，也就是说在该浓度的酒精中，能够萃取出最高纯度的胰岛素。接着，科利普又有了项新创举。为了证明胰岛素的存在，班廷和贝斯德过去的实验一次皆要使用两只狗，这相当耗费金钱，而且实验用狗也不好买到。经过考量后，科利普改用家兔当做材料。实验方式一样是先测量家兔血糖浓度后，再打入胰臟萃取液进行观察。若是1毫升的萃取液，能使得家兔的血糖降低10毫克，则定义该萃取液为「一个家兔单位」(1 rabbit unit)。他的这项创举，不仅省去了每次都要使用两只狗来做实验的麻烦，也加快了研究的进展。

(本文摘自《歪打正着的科学意外》/三民书局)

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本书收录臺大科学教育发展中心「探索基础科学讲座」的演讲内容，先从歷史、哲学及社会学的角度切入，爬梳「意外发现」在科学中的角色；接着回顾电磁学四个有名的实验；再依循光科学与照相技术，介绍X射线及放射线一连串偶然的发现；并一同探索物理奇才费米在科学史上惊奇连连的歷史轨迹；而高分子的发展过程中，导电高分子的幸运发现，开展了有机太阳能电池与生物感测器等的研究新方向；沙利窦迈分子和盘尼西林，意外引发人们担忧的美丽与哀愁；胰岛素的问世，奠定了整个医学史的里程碑。

透过介绍这些经典的幸运发现，我们可以认知到，科学史上层出不穷的「未知意外」，不仅为科学研究带来革命与创新，也带给社会长足进步与变化。

【作者简介】臺大科学教育发展中心

自2009年起，臺大科学教育发展中心每年举办「探索基础科学讲座」，每次系列讲座选定一个主题，广邀该领域科学大师们开讲，并另请写手整理成文章。

本期讲者：杨振邦 (加拿大多伦多大学科技史与科学哲学研究所副教授)、高崇文 (中原大学物理系暨研究所教授)、蒋正伟 (臺湾大学物理学系教授)、郑原忠 (臺湾大学化学系教授)、陈俊太 (交通大学应用化学系教授兼副学务长)、周成功 (阳明大学生命科学系暨基因体科学研究所兼任教授)、王道还 (人类生物学者)、严宏洋 (国立海洋生物博物馆特聘讲座教授)。